Vissa reptiler som krokodil har bepansrade hud. Baserat på deras styrka behöver de inte förlita sig på kemiskt försvar. Men även små reptiler verkar mestadels sakna förmågan att producera defensiva föreningar. Det finns bara två ödlor kända som är giftiga: gila monster (Heloderma suspectum) och pärlstav ödla (Heloderma horridum). De biter angripare och injicerar en proteincocktail via venomkörtlar som slutar i de främre tänderna som innehåller ett hyaluronidas, ett kallikrein, ett argininesterhydrolas och ett glykoprotein som kallas gilatoxin. Ny cDNA-analys av goannas (Varanidae) tyder på att dessa djur producerar Venom själva och inte förlitar sig på toxiner som produceras av mikroorganismer som tidigare antagits. Detta fynd tyder på att toxinproduktionen utvecklades före diversifiering av reptiler till goannas och Reptil.

I motsats till de flesta andra reptiler producerar många ormar mycket aktiva gifter. Dessa gift tjänar främst dem för att fånga sitt byte med hjälp av en giftfång för att introducera giftet i offret. Sådana gifter kan emellertid också fungera som kraftfulla försvarsföreningar. Följaktligen attackerar endast få djur giftiga ormar. Många ormtoxiner är mycket komplexa cocktails av hundratals eller till och med tusentals peptider och proteiner som uppvisar, till exempel neuroreceptor eller jonkanalblockerande, proteas, fosfolipas eller hyarolonidasaktivitet. För försvar, ormar brukar använda sin gift endast som sista utväg föredrar att fly, låtsas död, eller visar varningsbeteende, till exempel ljudet av skallra av skallraorm. Vissa cobras är kända för att spotta deras gift som defensiv reaktion försöker undvika den farliga direktkontakt med ett rovdjur. Många ormar regurgitate eller smear avföring på sig själva, vilket orsakar både en avskräckande lukt och smak.

Den japanska natriska ormen (rhabdophis tigrinus) har nuchalkörtlar på sin rygghalsregion som bryter upp och släpper ut ett gift när ormen attackeras. Giftet erkändes innehålla giftiga bufadienolider som ormen sekvestrerar från intagna paddor (36, Se föregående avsnitt om amfibie försvar).